Înțelegerea relației dintre un simptom al schizofreniei dintr-o anumită categorie și rezultatele clinice este importantă deoarece intervențiile care se axează doar pe simptomele psihotice nu reușesc de cele mai multe ori să îmbunătățească funcționalitatea și calitatea vieții. Severitatea simptomelor negative, care afectează capacitatea pacientului de a trăi independent, de a duce la bun sfârșit activitățile zilnice, de a fi activ pe plan social, de a avea relații personale și de a lucra și a studia, a fost în mod constant asociată cu cele mai slabe rezultate funcționale în schizofrenie^1–4.

Deși s-a sperat că introducerea antipsihoticelor de a doua generație va duce la un succes răsunător în tratarea simptomelor negative, numărul tot mai mare de dovezi sugerează că acestea sunt eficiente în primul rând împotriva simptomelor pozitive ale schizofreniei, cu un impact limitat asupra simptomelor negative¹.

Tratarea tuturor simptomelor negative este vitală. Simptomele negative primare și secundare trebuie diferențiate, dacă este posibil, deoarece simptomele negative secundare răspund adeseori la tratarea cauzei subiacente (de ex. depresie, simptome pozitive, simptome extrapiramidale), în timp ce simptomele negative primare pot necesita opțiuni de tratament diferite din cauza mecanismului patofiziologic diferit^5,6.

Dată fiind prevalența ridicată, persistența, relația cu tulburarea funcțională și problemele legate de tratamentul curent, simptomele negative sunt o zonă vitală de interes pentru dezvoltarea curentă și viitoare a medicamentelor⁷. Autoritățile de reglementare din Europa și SUA (Agenția Europeană pentru Medicamente [EMA] și Administrația pentru Alimente și Medicamente [FDA]) au definit simptomele negative ca fiind un obiectiv țintă pentru dezvoltarea medicamentelor^{8, 9}.

În strânsă legătură, oficialii internaționali sunt de acord că date certe privind eficacitatea simptomelor negative se pot oferi doar dacă se efectuează studii special create. Îmbunătățirea funcțională trebuie prezentată drept un obiectiv secundar^8,10,11.

Deși studiile clinice pe pacienți cu exacerbări acute de schizofrenie au raportat îmbunătățiri privind simptomele negative cu tratamentul antipsihotic comparativ cu placebo, de regulă îmbunătățirile au apărut în primele etape ale tratamentului, împreună cu îmbunătățirile privind simptomele psihotice. Prin urmare, aceste îmbunătățiri privind simptomele negative sunt dificil de interpretat, deoarece este posibil să fi apărut secundar la îmbunătățirile privind simptomele pozitive, depresive sau extrapiramidale¹⁴. Tratamentele aprobate mai recent pentru schizofrenie pot fi mai eficiente decât alte antipsihotice de a doua generație privind abordarea nevoilor nesatisfăcute datorate simptomelor negative primare ale schizofreniei.

O analiză sistematică recentă și o metaanaliză asociată au fost efectuate pentru a se evalua efectul a 34 de medicamente antipsihotice la pacienți cu simptome negative¹³. Toate studiile au cuprins criterii de includere și excludere a priori a simptomelor negative și obiectivul principal a fost modificarea medie față de vizita inițială până la punctul final a simptomelor negative ale schizofreniei, așa cum au fost măsurate cu o scală validată de evaluare a simptomelor negative.

În analize au fost incluse 21 de studii controlate randomizate (n=3451) și s-au raportat puține rezultate pozitive. La pacienții cu simptome negative proeminente, olanzapina și quetiapina au fost superioare față de risperidonă în studiile individuale; cu toate acestea, rezultatele au fost afectate de îmbunătățirea paralelă a simptomelor pozitive și nu s-a luat în calcul depresia.

La pacienții cu simptome negative predominante, amisulprida a fost superioară față de placebo în 4 studii (n=590), olanzapina a fost superioară față de haloperidol în 1 studiu de mici dimensiuni (n=35), iar cariprazina a fost superioară față de risperidonă într-un studiu de nivel mare, cu design corespunzător (n=456).

Trebuie observat faptul că amisulprida, aprobată pentru tratarea simptomelor negative în mai multe țări din Europa, s-a diferențiat semnificativ față de placebo referitor la simptomele depresive, ceea ce face mai dificilă decizia dacă efectul tratamentului s-a datorat îmbunătățirii simptomelor negative primare sau doar rezultatului generat de modificările aduse altei categorii de simptome (îmbunătățire pseudospecifică).

În studiul cu cariprazină, a exista o fază „run-in”, care a confirmat că simptomele negative au fost stabile și că simptomele depresive și pozitive au fost minime; rezultatele au demonstrat o mai bună ameliorare a simptomelor negative cu cariprazină față de risperidonă, cu niciun efect asupra simptomelor depresive sau a simptomelor pozitive și nicio diferență între tratamente asupra efectelor secundare extrapiramidale.

Per total, autorii au ajuns la concluzia că studiile pentru simptome negative proeminente au putut fi influențate de îmbunătățirile simptomelor negative secundare și că studiile pentru simptomele predominant negative sunt mai bune pentru evaluarea eficacității pe simptomele negative primare¹³.

O diferență semnificativă privind îmbunătățirea simptomelor negative în favoarea cariprazinei comparativ cu risperidona la pacienții stabili cu simptome negative predominante, însoțită de niciun efect asupra simptomelor depresive sau pozitive și nicio diferență asupra efectelor secundare extrapiramidale sugerează că îmbunătățirea simptomelor negative a fost un efect real al tratamentului cu cariprazină și nu secundar îmbunătățirilor în alte categorii de simptome.

În schimb, cu amisulprida a existat o scădere paralelă a depresiei. Prin urmare, o lucrare recentă a Cerveri et al propune ca algoritm clinic pentru tratarea simptomelor negative cariprazina ca tratament de primă linie și amisulprida ca alternativă în cazul în care eșuează cariprazina¹⁴.

Dat fiind impactul ridicat al simptomelor negative asupra funcționalității, atât la nivel transversal cât și longitudinal¹⁴, este important ca medicii să fie conștienți de domeniul de aplicare a intervențiilor psihosociale care trebuie utilizate în asociere cu antipsihoticele pentru un plan de tratament complex. Trebuie sugerate întotdeauna intervenții asupra stilului de viață sănătos în general, inclusiv concentrarea pe exerciții fizice, somn, dietă, renunțarea la fumat, consumul moderat de alcool și participarea socială. Principalele abordări psihosociale privind tratamentul includ intervențiile bazate pe abilități (de ex. educarea abilităților sociale), psihologice (de ex. terapie comportamentală cognitivă) și familiale (de ex. educație, gestionarea crizelor)¹⁵.

În plus, stimularea magnetică transcraniană repetitivă (rTMS), un instrument de stimulare cerebrală non-invazivă cu tolerabilitate și siguranță adecvate, a dovedit o eficacitate echivocă în tratarea simptomelor negative ale schizofreniei. În timp ce metaanalizele anterioare au sprijinit eficacitatea rTMS în simptomele negative^16-20, cel mai mare test de până acum nu a reușit să determine beneficiile pentru rTMS activă comparativ cu cea simulată²¹. În ciuda acestor rezultate neclare, investigarea rTMS și a tehnicilor mai noi de stimulare cerebrală (de ex. stimulare cu curent transdirect, rTMS profundă) se pare că vor continua, dată fiind nevoia de opțiuni de tratament pentru simptomele negative²².

COD: 300020/R03. Submitted to AIFA 16/04/2020