Antipsihoticele reprezintă fundamentul tratamentului pentru schizofrenie. Începând cu anii 1950, când clorpromazina a fost descoperită accidental, structura și dezvoltarea acestor medicamente au dus la aprobarea a peste 30 de antipsihotice diferite. Deși profilurile de afinitate ale receptorului pentru aceste medicamente diferă considerabil, toate antipsihoticele prezintă o legare semnificativă de receptorii dopaminergici D₂ în doze terapeutice – acest mecanism de legare este esențial pentru eficacitatea terapeutică¹. 

Profilul eficacității clinice al agenților antipsihotici tipici pare să depindă de afinitatea mare și de activitatea antagonistă completă la nivelul receptorilor D₂ ai dopaminei. Datorită acestui profil de legare a receptorului, antipsihoticele tipice sunt eficiente pentru tratarea simptomelor pozitive ale schizofreniei, dar nu pot ameliora simptomele negative și tulburările cognitive, care sunt asociate, de asemenea, cu schizofrenia.

Dozele terapeutice ale acestor medicamente pot determina și creșterea frecvenței simptomelor extrapiramidale (EPS), un efect advers cauzat de receptorii dopaminergici antagonizanți din calea nigrostriatală².
La fel ca antipsihoticele tipice, antipsihoticele atipice sunt antagoniști la nivelul receptorilor D₂, deși sunt caracterizate de o posibilitate mai redusă de EPS și se leagă de o gamă variată de tipuri de neuroreceptori². De exemplu, unele dintre aceste medicamente au o afinitate mare pentru receptorul serotoninergic 5-HT_2A comparativ cu blocada receptorilor D₂ și D₃¹.

Antipsihoticele tipice și atipice acționează ca antagoniști totali la nivelul receptorilor D₂, deși au afinități foarte diferite. Gama largă de simptome asociate cu schizofrenia sunt considerate ca rezultând dintr-o combinare a căilor dopaminergice hiperactive și hipoactive.

În plus, activitatea antagonistă din căile dopaminergice care nu sunt atât de mult implicate în patofiziologia schizofreniei, cum ar fi căile nigrostriatală și tuberoinfundibulară, poate determina efecte adverse grave, cum ar fi EPS și hiperprolactinemia și agravarea simptomelor negative și cognitive.

Date fiind aceste complicații, un medicament care poate modifica neurotransmiterea dopaminei diferit în diverse condiții fiziologice poate oferi avantaje terapeutice și privind siguranța față de antipsihoticele disponibile în prezent². Un agonist parțial poate fi capabil de acest lucru – antipsihoticele, precum aripiprazol, brexpiprazol și cariprazina, care acționează prin agonist parțial la nivelul receptorilor dopaminei D₂ și D₃ reprezintă o a treia generație de antipsihotice¹.

Agoniștii parțiali pot acționa fie ca agonist funcțional, fie ca antagonist funcțional, în funcție de nivelurile agonistului complet (de ex. neurotransmițătorul endogen) prezent în mediul înconjurător. Comparativ cu agoniștii totali, agoniștii parțiali au o activitate intrinsecă redusă. În absența agonistului total, agoniștii parțiali se pot lega de receptor pentru a obține un răspuns, prezentând activitate agonistă funcțională; cu toate acestea, în prezența agonistului total, legarea de receptor a unui agonist parțial reduce răspunsul agonistului, prezentând activitate antagonistă funcțională^2,3.

Referențe: Adaptat din Lieberman, J. A. Dopamine partial agonists: A new class of antipsychotic. CNS Drugs 18, 251–267 (2004)²; Lambert, D. G. Drugs and receptors. Contin. Educ. Anaesthesia, Crit. Care Pain 4, 181–184 (2004)³.

Astfel, agonismul parțial la nivelul receptorilor dopaminergici D₂ oferă o opțiune interesantă pentru tratarea simptomelor de schizofrenie. Un agonist parțial trebuie să acționeze ca un antagonist funcțional în calea mezolimbică, unde activitatea dopaminergică excesivă este considerată generatoare de simptome pozitive, dar un agonist parțial trebuie să acționeze drept agonist funcțional în calea mezocorticală, unde activitatea redusă a adopaminei poate fi asociată cu simptome negative și tulburări cognitive. În plus, agonismul parțial poate evita blocada completă a căii dopaminei asociate cu EPS și niveluri ridicate de prolactină².

Pentru un răspuns clinic, este necesară de regulă o ocupare de cel puțin 50% a receptorilor dompaminergici D₂ de către antipsihotice, în timp ce o ocupare de peste 85% duce la un risc crescut de EPS și alte efecte secundare nedorite. Acest lucru sugerează că există o fereastră terapeutică între 60% și 80% pentru ocuparea receptorilor dopaminergici D₂ care echilibrează o posibilitate ridicată de răspuns clinic cu un risc redus de EPS. S-a dovedit că doar clozapina și agoniștii parțiali de la receptorii dopaminergici sunt excepții de la această generalizare¹.

Clozapina determină o ocupare mai mică (~40%) a receptorilor dopaminergici D₂ striatali în practica clinică, sugerând ceva despre mecanismul de acțiune și profilul de siguranță a acesteia.

În schimb, aripiprazol și cariprazina ocupă în proporție mai mare (80% sau peste) receptorii D₂ la doze terapeutice. Prin urmare, antipsihoticele care sunt agoniști parțiali necesită un nivel mai ridicat de ocupare a receptorilor dopaminergici D₂ pentru a produce un efect clinic, decât cel necesar pentru antagoniștii dopaminergici. Acest lucru se poate datora faptului că acești agoniști parțiali au o activitate intrinsecă redusă față de receptorii dopaminergici D₂, ceea ce duce la un antagonism funcțional net, care sfârșește prin a fi similar cu comportamentul antagoniștilor la doze terapeutice¹.

Referințe: Adaptat din Kaar, S. J., Natesan, S., McCutcheon, R. & Howes, O. D. Antipsychotics: Mechanisms underlying clinical response and side-effects and novel treatment approaches based on pathophysiology. Neuropharmacology (2019) (1)

Cu toate acestea, este dificil de descris numeric activitatea intrinsecă, deoarece există o variabilitate ridicată între condițiile de testare. Trebuie să luăm în considerare și faptul că măsurătorile in vitro nu pot reproduce condițiile in vivo, deoarece acești receptori nu sunt izolați, ci interacționează cu numeroși alți receptori și proteine de transducție ⁶.

Toate antipsihoticele se pot lega de receptorii de dopamină D₂; cu toate acestea, unii dintre acești agenți pot prezenta afinitate și pentru receptorii de dopamină D₁ și D₃. În general, legarea relevantă clinic de receptorii de dopamină depinde de potența relativă comparativ cu dopamina endogenă la nivelul acestor receptori (de exemplu, dacă un medicament antipsihotic are o afinitate de legare mai mică decât dopamina, este puțin probabil că va obține un efect).

În ceea ce privește activitatea la nivelul receptorilor D₁ și D₃, relevanța clinică depinde și de potența relativă a legării de acești receptori comparativ cu puterea de legare de receptorii D₂. De exemplu, dacă un medicament are o afinitate redusă pentru D₁ și/sau D₃ comparativ cu receptorii D₂, atunci efectul la nivelul receptorilor D₂ va domina probabil față de cel de la nivelul receptorilor D₁ și/sau D₃¹¹.

Numeroase antipsihotice au o afinitate pentru receptorul D₃ cu un nivel similar sau mai mare decât afinitatea pentru receptorul D₂ și de regulă mai scăzută decât afinitatea receptorului D₃ pentru dopamină. Ultimul punct sugerează că se poate preconiza doar o ocupare minimă sau absentă a receptorului D₃ în zonele cerebrale bogate în dopamină de către medicamente, altele decât cele cu cea mai mare putere de legare de D₃.

Cu alte cuvinte, medicamentele trebuie să aibă o afinitate pentru receptorul D₃ care să fie și mai mare decât cea a dopaminei pentru a fi relevante clinic. Prin urmare, singurii agenți care pot avea grade semnificative clinic de ocupare a receptorului D₃ când sunt dozați pentru psihoze sunt agentul care preferă D₃ cariprazina și poate blonanserina (un medicament pentru psihoză comercializat în Japonia)¹². Eliberarea redusă de dopamină la nivel limbic a fost considerată ca fiind asociată cu anhedonia, stările depresive, motivația și plăcerea.

Rezultatele de la modelele animale susțin această idee, arătând că antagonismul D₃ îmbunătățește cogniția, dispoziția și motivația; rezultatele clinice sugerează și eficacitatea sporită pe simptomele negative ale schizofreniei pentru cariprazină¹².

Referență: Adaptat din Stahl, S. M. Drugs for psychosis and mood: Unique actions at D3, D2, and D1 dopamine receptor subtypes. CNS Spectr. 22, 375–384 (2017)¹²

În plus față de receptorii D₁ și D₃¹, și alți receptori dopaminergici pot avea efecte semnificative. De exemplu, receptorii dopaminergici D₁ sunt considerați ca jucând un rol important în atenție, memoria de lucru și funcția executivă. Teoretic, medicamentele care blochează sau hiperstimulează receptorii D₁ pot deregla receptorii D₁, ceea ce ar putea duce la disfuncții cognitive.

Disfuncțiile cognitive pot reprezenta în mod clar un efect nedorit al agenților care blochează receptorii D₁, în special la pacienții cu probleme caracterizate de disfuncții cognitive, cum ar fi schizofrenia și tulburarea bipolară. Ocuparea receptorilor dopaminergici D₁ variază semnificativ în rândul antipsihoticelor la doze eficiente clinic; de exemplu, nivelurile de ocupare sunt 0% cu haloperidol, ~25% cu risperidonă și până la ~60% cu clozapină¹.

Unele medicamente au afinități pentru receptorii dopaminergici D₁ care sunt apropiate de afinitățile pentru receptorii D₂ și mai mari decât afinitatea dopaminei pentru receptorii D₁ (care este relativ scăzută), ceea ce sugerează o ocupare relevantă clinic posibilă a receptorilor D₁ la doze terapeutice¹².

Unele medicamente care pot prezenta o blocadă relevantă clinic a receptorilor D₁ blochează și receptorii muscarinici, colinergici și histaminici în diferite grade, ceea ce în teorie se adaugă la potențialul de tratare a disfuncției cognitive. Urmează să se determine dacă antagonismul D₁ are un beneficiu posibil¹².

Referințe: Adaptat din Cools, R. & D’Esposito, M. Inverted-U-shaped dopamine actions on human working memory and cognitive control. Biol. Psychiatry 69, e113-125 (2011)¹³.

Receptorii D₄ sunt prezenți în regiuni cerebrale similare cu receptorii D₂, dar este posibil să fie în concentrații mai reduse. Clozapina este unică datorită afinității sale ridicate pentru receptorii D₄ comparativ cu afinitatea sa pentru receptorii dopaminergici D₂; astfel, ar trebui să aibă un procent mai mare de receptori dopaminergici D₄ ocupați la doze eficiente clinic comparativ cu alte antipsihotice. Cu toate acestea, în practică, antagoniștii selectivi ai receptorului dopaminergic D₄ nu au prezentat până în prezent nicio eficiență ca antipsihotice¹.

În plus, efectele receptorilor D₅ nu sunt prea bine înțelese.

COD: 300020/R05. Submitted to AIFA 16/04/2020