Ipoteza dopaminei privind schizofrenia a început ca o teorie bazată pe dovezile circumstanțiale obținute din observațiile clinice în urma tratamentului antipsihotic și a avansat până în faza curentă, în care studiile imagistice pot asigura testarea și validarea directă, permițând o înțelegere superioară a mecanismelor patofiziologice subiactente din cadrul schizofreniei³.

Deoarece dopamina are acțiuni specifice pentru fiecare subtip de receptor, care sunt responsabile pentru o gamă largă de funcții psihice și neurologice (cortexul prefrontal: cogniția⁵, motivația/recompensa^6–10, simptomele negative ale schizofreniei¹¹ striatul dorsal: controlul motor¹², boala Parkinson¹, distonia¹ striatul ventral: motivația/recompensa^6–10, simptomele pozitive ale schizofreniei^11,13, tulburarea bipolară¹⁴, depresia⁸, dependența¹⁵, ADHD¹⁶, întreruperea acestor procese poate genera numeroase simptome asociate bolilor psihice.

Medicamentele psihotrope care au activitate la nivelul receptorilor dopaminergici pot îmbunătăți numeroase dintre aceste simptome, deși o mai bună înțelegere a funcției dopaminei în diferite regiuni ale creierului și a mecanismelor subiacente schizofreniei sunt necesare pentru a înțelege în totalitate modul în care antipsihoticele vizează neurotransmiterea dopaminergică și tratează schizofrenia⁴.

Referințe: Adaptat din Stahl SM. Essential Pharmacology 4th edition 2013¹ ; Cools R, D’Esposito M. Biol Psychiatry. 2011;69(12):e113-125.⁵; Hamid AA, et al. Nat Neurosci. 2016;19(1):117-126.⁶; Koob GF, et al. NIDA Res Monogr. 1994;145:1–18⁷; Biesdorf C, et al. Neurobiol Learn Mem. 2015;123:125-139⁸; Der-Avakian A, et al. Trends Neurosci. 2012 Jan;35(1):68-77.⁹; Leggio GM, et al. Eur Neuropsychopharmacol. 2008 Apr;18(4):271-7.¹⁰; Stahl SM. Prim Care Companion J Clin Psychiatry.2003;5(3)9-13¹¹; Plowman EK, et al. J Parkinsons Dis. 2011;1(1):93-100¹²; Dichter GS, et al. J Neurodev Disord. 2012;4:195¹³; Ashok AH, et al. Mol Psychiatry.2017 May;22(5):666–679¹⁴; Orio L, et al. Addict Biol. 2010;15(3):312-323¹⁵; Volkow ND, et al. J Neurosci. 2012;32(3):841-849¹⁶.

Există 5 tipuri de receptori dopaminergici, care pot fi împărțiți în 2 clase principale. Familia de receptori tip D₁ include receptorii de dopamină D₁ și D₅, în timp ce familia de receptori tip D₂ constă din receptorii D₂, D₃ și D₄. Din punct de vedere clinic, de regulă D₂, D₃ și D₁ sunt considerați cei mai relevanți receptori pentru patofiziologia schizofreniei. În funcție de subtipul de receptor, receptorii dopaminergici pot avea diferite efecte asupra aceluiași sistem de transmitere secundar cu un receptor servind drept semnal de „oprire”, în timp ce alte subtipuri pot servi drept semnal de „pornire”⁴. De exemplu, receptorii D₁ pot stimula cAMP, în timp ce receptorii D₂ și D₃ pot inhiba acest transmițător secundar.
În acest mod, receptorii dopaminei D₁, D₂ și D₃ pot deservi funcții neurobiologice foarte specifice dar diferite în prezența dopaminei, ceea ce permite unui neurotransmițător să controleze diferite stări fiziologice, comportamentale și patologice^{4, 17}.

Referințe: Adaptat din Stahl, S. M. Dazzled by the dominions of dopamine: Clinical roles of D3, D2, and D1 receptors. CNS Spectr. 22, 305–311 (2017)⁴

În plus față de funcțiile diferite ale subtipurilor de receptori ai dopaminei, fiecare subtip de receptor dopaminergic are o altă afinitate pentru dopamină. Pe baza datelor de legare din baza de date PDSP Ki, receptorii D3¹⁹ au cea mai mare afinitate pentru dopamină, urmați de receptorii D2^19,20, D4²¹ și D5¹⁸ cu afinități intermediare, iar apoi vin receptorii D1^18,19 cu cea mai redusă afinitate pentru dopamină⁴.

Referințe: All binding data are from PDSP Ki database.
Affinity to D1 subtype: Toll L, NIDA Res Monogr 1998, 178:440466¹⁹ ; Sunahara RK, Nature 1991, 350:614-619¹⁸
Affinity to D2 subtype: Michaelides MR 1995, J Med Chem 38:3445-3447²⁰; Toll L, NIDA Res Monogr 1998, 178:440466¹⁹
Affinity to D3 subtype: Toll L, NIDA Res Monogr 1998, 178:440466¹⁹; Cussac D, Naunyn Schmied Arch Pharmacol 2000, 361:569-572;
Affinity to D4 subtype: Tallman JF, J Pharm Exp Ther 1997, 282:1011-1019²¹;
Affinity to D5 subtype: Sunahara RK, Nature 1991, 350:614-619¹⁸; Stahl SM, CNS Spect 2016, 21:123-127²².

Dincolo de diferitele afinități, distribuirea subtipurilor receptorilor dopaminergici în creier diferă. De exemplu, eliberarea hiperactivă de dopamină la nivelul receptorilor postsinaptici D₂ din striatul ventral este considerată responsabilă de simptomele pozitive psihotice. Drept urmare, receptorii dopaminei D₂ reprezintă principalul obiectiv al majorității antipsihoticelor folosite pentru tratarea schizofreniei. Receptorii D3 sunt foarte bine reprezentați în zonele limbice, hipotalamus și zona tegmentală ventrală/substantia nigra, zonele considerate implicate în reglarea cogniției, dispoziției și motivației. În cortexul prefrontal, unde reprezentarea receptorilor dopaminei D₂ și D₃ este redusă, neurotransmisia dopaminei este mai puternic controlată de receptorii postsinaptici D1.

Referințe: Adaptat din Stahl, CNS spec. 2017;22:305-311¹⁸; Fatemi SH. The medical basis of psychiatry. 4th edition. Sringer 2016;p93-94²⁷

Există 4 căi dopaminergice majore în creierul uman: calea mezolimbică, mezocorticală, nigrostriatală și tuberoinfundibulară²⁷:

• calea mezolimbică: calea mezolimbică, cunoscută și drept calea recompensei, transmite dopamina din zona tegmentală ventrală (VTA) către striatul ventral. Zona tegmentală ventrală se află în mezencefal și striatul ventral se află în prozencefal și include atât nucleul accumbens cât și bulbul olfactiv.

• calea mezocorticală: calea mezocorticală, despre care se crede că este implicată în cogniție și emoții, transmite dopamina din zona tegmentală ventrală către cortexul prefrontal.

• calea nigrostriatală: calea nigrostriatală, care este implicată în reglarea mișcărilor, transmite dopamina din substantia nigra pars compacta (SNc), situată în mezencefal, la nucleul caudat și putamen, aflați în striatul dorsal.

• calea tuberoinfundibulară: calea tuberoinfundibulară transmite dopamina de la nucleul infundibular al hipotalamusului către glanda pituitară. Această cale reglează secreția hormonilor glandei pituitare, inclusiv prolactina.

Referințe: Adaptat din Fatemi SH. The medical basis of psychiatry. A 4-a ediție. Sringer 2016;p 93-94²⁷

Ipoteza dopaminei privind schizofrenia sugerează că neurotransmiterea hiperactivă dopaminergică în regiunile cerebrale subcorticală și limbică este asociată cu simptomele pozitive de schizofrenie³⁰, în timp ce hipofuncționalitatea proiecțiilor dopaminergice mezocorticale în cortexul prefrontal poate fi mai mult responsabilă pentru simptomele negative și cognitive^31,32.

Referință: Adaptat din Stahl SM. 4th ed. New York, NY: Cambridge University Press; 2013¹; Howes J Psychopharmacol. 2015 February; 29(2): 97–115.; 35. Elert E, Nature 2014. 508. s2-s3²⁹

Mai multe teorii privind dereglările dopaminei au fost furnizate pentru a explica patofiziologia schizofreniei^{33, 34}. De exemplu, cercetările au estimat că patofiziologia schizofreniei poate fi determinată în primul rând de o dereglare a glutamatului, care determină un dezechilibru dopaminergic³⁵.

• Cascada începe cu neuronii glutamatergici care declanșează și trimit un impuls electric¹ care determină eliberarea de glutamat în sinapsă².

• În cazul unui om sănătos, glutamatul se leagă apoi de receptorii neuronilor GABA inhibitori și neuronii glutamatergici excitatori. Cu toate acestea, la pacienții cu schizofrenie, legarea glutamatului de neuronii GABA este afectată³, ceea ce determină neurotransmițătorii inhibitori să nu fie eliberați⁴. Cu toate acestea, glutamatul va rămâne legat de neuronii glutamatergici excitatori, iar în absența neuronilor GABA inhibitori⁵ se trimite un semnal crescut către trunchiul cerebral⁶.

• Prin urmare, în sinapsă se eliberează prea mult glutamat, hiperstimulând atât neuronii dopaminergici, cât și alți neuroni GABA inhibitori⁷.

• Neuronii GABA hiperstimulați suprainhibă un neuron dopaminergic diferit, suprimându-i astfel activitatea⁸. Acest neuron dopaminergic hipoactiv transmite semnale intermitente de la regiunea tegmentală ventrală la cortexul prefrontal, unde se secretă prea puțină dopamină⁹, ceea ce duce la starea hipodopaminergică în sistemul mezocortical care, la rândul său, duce la manifestarea simptomelor negative¹.

• Prin urmare, acești neuroni dopaminergici hiperstimulați transportă semnale excesive din regiunea tegmentală ventrală la striatul ventral, determinând eliberarea unei cantități prea mari de dopamină¹⁰, ceea ce duce la exces de dopamină în sistemul mezolimbic și apariția simptomelor pozitive.

Referință: Adaptat din Stahl SM. 4th ed. New York, NY: Cambridge University Press; 2013¹; Howes J Psychopharmacol. 2015 February; 29 (2): 97–115²⁹; Elert Nature volume 508, pages S2–S3 (03 April 2014)³⁵;

Cercetările arată că neurotransmiterea crescută la nivelul receptorului D2 în regiunile subcorticală și limbică a creierului contribuie la simptomele pozitive^31,32. Cu toate acestea, mecanismele care dau naștere simptomelor negative și cognitive nu sunt foarte clare.

În prezent, se presupune că eliberarea scăzută de dopamină în cortexul prefrontal este determinată de activarea autoreceptorilor D₃ dopaminergici presinaptici din regiunea tegmentală ventrală care transmit în cortexul prefrontal. Dintre subtipurile de receptori ai dopaminei, receptorii D₃ au cea mai mare afinitate pentru dopamină. Spre deosebire de receptorii D₁ sau D₂, receptorii D₃ pot fi stimulați chiar și în cazul unei eliberări reduse de dopamină, care poate „modula” efectele fluctuării de la episoadele bruște de eliberare de dopamină fazică. Blocarea acestei atenuări dezinhibă eliberarea de dopamină și sporește neurotransmiterea. Această creștere a dopaminei poate inversa starea hipodopaminergică și poate determina îmbunătățiri ale simptomelor negative și ale cogniției prin activarea receptorilor D₁ din cortexul prefrontal, care nu sunt activi în cazul unui nivel redus de dopamină³².

La animale, inclusiv studiile pe primate, cele mai favorabile efecte cognitive sunt obținute atunci când activitatea receptorului D₁ este optimizată în cortexul prefrontal. Prea multă dopamină, la fel ca și prea puțină activitate dopaminergică la nivelul receptorilor D1, sunt asociate cu disfuncții cognitive. Ipotetic, medicamentele care ori blochează, ori hiperstimulează receptorii D₁ pot deregla stimularea dopaminei și pot contribui la apariția simptomelor cognitive, negative și de dispoziție, generând o lipsă de armonie la neurotransmiterea de la nivelul sinapselor corticale. De asemenea, este posibil ca antagoniștii receptorului D₃ să dezinhibeze eliberarea de dopamină și să armonizeze circuitele corticale care, la rândul lor, pot duce la o reglare îmbunătățită a simptomelor cognitive, de dispoziție și negative⁴.