Vizitează această secțiune
website for members of the public
                           

Healthcare professionals

Public

Mecanismul de acțiune al Cariprazinei

  • Mecanismul de acțiune al cariprazinei nu este cunoscut în totalitate1.
  • Efectul terapeutic al cariprazinei poate fi mediat printr-o combinare a activității agoniste parțiale la nivelul receptorilor dopaminergici D3 D2 și serotoninergici 5‑HT1A și a activității antagoniste la nivelul receptorilor serotoninergici 5‑HT2B1.
  • Cariprazina are o afinitate redusă pentru receptorii de serotonină 5‑HT2C și adrenergici α1, fără nicio afinitate apreciabilă pentru receptorii colinergici muscarinici1.
  • Cariprazina are 2 metaboliți activi principali, desmetil‑cariprazina și didesmetil‑cariprazina, care au în vitro la nivelul receptorilor un profil de legare și de activitate funcțională similare cu cele ale medicamentului părinte1.

În această secțiune

 

Mecanismul de acțiune al cariprazinei, nu este cunoscut în totalitate1. Cu toate acestea, pe baza profilului receptorial și al numeroaselor studii, inclusiv studiile preclinice in vivo și studiile PET pe oameni, există suficiente dovezi pentru a elucida factorii cheie care contribuie la mecanismul de acțiune al cariprazinei.

Profilul receptorial al cariprazinei

 

Cariprazina are o afinitate ridicată pentru receptorii dopaminergici D3 și D2 precum și pentru receptorii de serotonină 5 HT2B și 5 HT1A, afinitate moderată pentru receptorii 5 HT2A, histamină H1 și sigma σ1, afinitate redusă pentru receptorii de serotonină 5 HT2C și adrenergici α1 și nicio afinitate apreciabilă pentru receptorii colinergici muscarinici1, 2. Se consideră că efectele terapeutice ale cariprazinei sunt mediate printr-o combinare a activității agoniste parțiale la nivelul receptorilor dopaminergici D3 D2 și serotoninergici 5‑HT1A și a activității antagoniste la nivelul receptorilor serotoninergici 5‑HT2B1.

Profilul de receptor al cariprazinei

Referință: Adaptat din Kiss. J Pharmacol Exp Ther 2010.333:328–340; Partial agonism is represented with dots, circles show pKi values.2

Per total, antipsihoticele sunt considerate eficiente împotriva simptomelor pozitive ale schizofreniei, deși sunt mai puțin eficiente în tratarea deficitelor cognitive și a simptomelor negative asociate schizofreniei. Rezultatele de pe cobai sugerează că receptorul dopaminergic D3 joacă un rol important în reglarea cogniției, dispoziției și funcțiilor sociale3. Majoritatea antipsihoticelor disponibile în prezent au o afinitate redusă pentru receptorii D3 față de afinitatea foarte ridicată a dopaminei pentru receptorul D3 și din acest motiv nu ocupă receptorii dopaminergici D3 din creierul viu3. Pe de altă parte, cariprazina este unică între antipsihotice, prin aceea că are o potență mai mare la nivelul receptorilor D3 decât dopamina în sine, ceea ce înseamnă că efectul net al administrării de cariprazină este blocada receptorului D34-8. Blocada receptorului D3 la pacienții cu schizofrenie se presupune că determină efecte procognitive, antidepresive și simptome negative reduse3. Cariprazina și-a dovedit eficacitatea în modelele preclinice comportamentale pentru simptome negative/de dispoziție și tulburări cognitive9-14. Eficacitatea pe acești cobai s-a dovedit a fi cel puțin parțial dependentă de activitatea sa la nivelul receptorilor dopaminergici D3 deoarece efectele acesteia asupra anhedoniei și tulburărilor cognitive au apărut la șoarecii de tip sălbatic, dar nu la șoarecii fără receptorul D3 10, 14

Profilul de ocupare cu cariprazină

 

La doza eficientă farmacologic, cariprazina prezintă un grad de ocupare relativ similar al ambilor receptori D3 și D2 așa cum s-a demonstrat în studiile nonclinice in vivo și PET umane15. Gradul de ocupare în funcție de doză a receptorilor de dopamină D3 și D2 a fost observat la pacienții cu schizofrenie, cărora li s-a administrat cariprazină în intervalul de doze terapeutice1. În regiunile cerebrale cu prezență mai mare a receptorilor D3 cariprazina a prezentat o ocupare preferențială mai mare pentru receptorii D3 față de receptorii D215. Afinitățile medicamentelor pentru receptorii D3 pentru numeroși agenți sunt aproximativ aceleași ca afinitățile lor pentru receptorii D2 dar în general sunt mai reduse decât afinitatea dopaminei pentru receptorul D33. Prin urmare, efectele atribuite blocadei receptorilor D3 nu sunt asociate cu niciun medicament în afară de cariprazină, deoarece în creierul viu, în prezența dopaminei naturale, receptorii D3 nu sunt blocați de niciun antipsihotic în afară de cariprazină3, 4. În ceea ce privește siguranța, blocada căilor nigrostriatală sau tuberoinfundibulară, asociată cu simptomele extrapiramidale (EPS) și nivelurile ridicate de prolactină, poate fi evitată cu agoniști parțial16; așadar, teoretic, cariprazina ar trebui să determine mai puține efecte secundare de acest tip. Cu toate acestea, așa cum s-a observat în studiile clinice, s-a dovedit a fi adevărat pentru nivelurile de prolactină, care nu cresc ca răspuns la tratamentul cu cariprazină17, deși s-a remarcat incidența crescută a EPS/acatiziei17, pentru care nu există nicio explicație clară16.

Ocuparea receptorilor de către cariprazină, indicând evitarea blocadei căilor nigrostriatală sau tuberoinfundibulară.

Referințe: Adaptat după Stahl SM. CNS Spectrums (2017), 22, 375–384.3; Howes J Psychopharmacol. 2015 februarie; 292: 97–115.18

In vitro, cariprazina prezintă o activitate agonistă parțială la nivelul receptorilor D31. Deoarece majoritatea receptorilor D3 sunt localizați în zonele cerebrale unde excesul de dopamină este prezent în schizofrenie (mai exact, în sistemul dopaminergic mezolimbic)15, 18, cariprazina acționează drept antagonist funcțional asupra acestor receptori. Antagonismul receptorului D3 este asociat cu efecte procognitive, antidepresive și anti simptome negative3. În mod neclar, aceleași efecte sunt legate și de funcțiile corticale, unde hipodopaminergia este prezentă în cazul schizofreniei18. Astfel apare întrebarea cum normalizează cariprazina aceste stări hipodopaminergice create de blocada receptorului D3.

Există două ipoteze privind modul în care cariprazina normalizează stările hipodopaminergice create de blocada receptorului D3.

Ipoteza nr.1: Referință: Adaptat din Howes J Psychopharmacol. 2015 February; 29 (2): 97–115.18; Stahl SM. CNS Spectrums (2017), 22, 375–384.3

Ipoteza nr.2: Referință: Adaptat din Bouthenet et al. Brain research 1991.564, 203-21928; Gurevich, Neuropsychopharmacology 1999. 20, 60-80.29; Loiseau, Eur Neuropsychopharmacol 2009.19, 23-33.30; Watson, D.J. Neuropsychopharmacology 2012.37, 770-786.31; Clarkson, J Neurosci 2017.37, 5846-5860.32; Yang, S. Cell Rep 2016.16, 1518-1526.33; Neill, J.C. Eur Neuropsychopharmacol 2016. 26, 3-14.11; Zimnisky, R. Psychopharmacology (Berl) 2013.226, 91-100.14

Ipoteza nr. 1: neurotransmitere crescută de la VTA la PFC

 

Simptomele negative și tulburările cognitive au fost asociate cu o stare hipodopaminergică în cortexul prefrontal (PFC)18. Cauza poate fi eliberarea scăzută de dopamină în PFC datorită activării autoreceptorilor D3 dopaminergici presinaptici din regiunea tegmentală ventrală (VTA) care au proiecții în PFC3. În aceste condiții, se crede că antagoniștii/agoniștii parțiali ai receptorului D3 pot bloca inhibarea acestor neuroni, care, la rândul lor, determină o creștere a nivelurilor de dopamină în PFC, normalizând situația hipodopaminergică3. Această creștere a dopaminei poate inversa starea hipodopaminergică și poate determina îmbunătățiri ale simptomelor negative și ale cogniției prin activarea receptorilor D1 din PFC, care nu sunt activi în cazul unui nivel redus de dopamină datorită afinității reduse a dopaminei pentru acești receptori3.

Deși nu se cunoaște încă mecanismul de acțiune exact al cariprazinei și, de fapt, ale tuturor celorlalte antipsihotice, rezultatele experimentelor preclinice cu cariprazină nu par să sprijine această ipoteză19-26. Cu toate acestea, este posibil să se observe un alt efect la oameni, deoarece mecanismele și consecințele funcționale ale transmiterii dopaminergice somatodendritice în VTA au fost raportate ca fiind variabile la diferite specii. Se preconizează că aceste diferențe in vivo afectează activitatea în aval a sistemului dopaminergic mezo-cortico-limbic și eliberarea terminală ulterioară27.

Ipoteza nr. 2: Legarea de receptorul D3 postsinaptic în PFC

 

În ciuda prezenței relativ scăzute a receptorilor D3 în PFC28, 29, dovezile sugerează că receptorii D3 din PFC pot modula funcția PFC și pot influența cogniția5, 6.

La rozătoare, infuziile locale de antagoniști de receptori D3 din PFC au determinat eficacitatea pe animale asupra simptomelor negative și a cogniției; nu s-a arătat eficacitatea în nucleus accumbens (NAc) sau striatum30, 31, ceea ce sugerează că receptorii antagonizanți D3 locali din PFC au efecte procognitive. Această abilitate a receptorilor D3 de a modula dispoziția și cogniția în ciuda prezenței reduse poate fi legată de localizarea specializată a receptorilor D3 în PFC. S-a arătat că receptorii D3 joacă un rol distinctiv în reglarea excitabilității în celulele piramidale de nivel 5 din PFC32. Un alt studiu a arătat că agoniștii receptorilor D3 suprimă excitabilitatea canalului Cav3 al segmentul inițial al axonului printr-un mecanism dependent de arestină33. În mod colectiv, aceste rezultate sugerează că antagonismul cariprazinei la nivelul receptorilor D3 postsinaptici din PFC ar putea contribui la eficacitatea asupra simptomelor negative și a cogniției prin modularea potețialului de acțiune neuronale a glutamatului și a neurotransmiterii glutamatergice. Această ipoteză este susținută și de rezultatele pozitive care indică potențialul cariprazinei de a remite tulburarea cognitivă indusă de PCP în modelele comportamentale pe animale11, 14

Metaboliții cariprazinei

 

Cariprazina are 2 metaboliți activi farmacologic cu activități similare cariprazinei, desmetil cariprazină (DCAR) și didesmetil cariprazină (DDCAR)1. Expunerea totală la cariprazină (suma molară cu DCAR și DDCAR) este aproape 50% din expunerea în stare de echilibru după aproximativ 1 săptămână de doze zilnice, în timp ce 90% din starea de echilibru se atinge după 3 săptămâni. În starea de echilibru, expunerea la DDCAR este de aproximativ 2 – 3 ori mai mare decât expunerea la cariprazină, iar expunerea la DCAR este de aproximativ 30% din expunerea la cariprazină1.

Cariprazina, DCAR și DDCAR sunt în principal eliminate prin intermediul metabolismului hepatic (CYP3A4 și CYP2D6). Timpul de înjumătățire efectiv este de aproximativ 2 zile pentru cariprazină și DCAR, 8 zile pentru DDCAR și ~1 săptămână pentru cariprazina totală. Concentrația plasmatică a cariprazinei totale scade treptat după întreruperea administrării, cu scăderi de 50% în aproximativ 1 săptămână și > 90% în 3 săptămâni1.

Concentrația plasmatică a cariprazinei și a metaboliților acesteia.

Referinta: Adapted from Nakamura, T. et al. Clinical pharmacology study of cariprazine (MP-214) in patients with schizophrenia (12-week treatment). Drug Des. Devel. Ther. 10, 327–338 (2016)34.

COD: 300020/R06. Submitted to AIFA 16/04/2020

Referințe

  1. RCP Reagila.
  2. Kiss, B. et al. Cariprazine (RGH-188), a dopamine D3 receptor-preferring, D 3/D2 dopamine receptor antagonist-partial agonist antipsychotic candidate: In vitro and neurochemical profile. J. Pharmacol. Exp. Ther. 333, 328–340 (2010).
  3. Stahl, S. M. Drugs for psychosis and mood: Unique actions at D3 D2 and D1 dopamine receptor subtypes. CNS Spectr. 22, 375–384 (2017).
  4. Stahl, S. M. Mechanism of action of cariprazine. CNS Spectr. 21, 123–127 (2016).
  5. Gross, G. & Drescher, K. The role of dopamine D 3 receptors in antipsychotic activity and cognitive functions. in Handbook of Experimental Pharmacology (eds. Geyer, M. A. & Gross, G.) 168–210 (2012). doi:10.1007/978-3-642-25758-2_7
  6. Nakajima, S. et al. The potential role of dopamine D3 receptor neurotransmission in cognition. Eur. Neuropsychopharmacol. 23, 799–813 (2013).
  7. Leggio, G. M., Bucolo, C., Platania, C. B. M., Salomone, S. & Drago, F. Current drug treatments targeting dopamine D3 receptor. Pharmacol. Ther. 165, 164–177 (2016).
  8. Ellenbroek, B. A. & Cesura, A. M. Antipsychotics and the dopamine–serotonin connection. in Topics in Medicinal Chemistry (eds. Celanire, S. & Poli, S.) 13, 1–49 (Springer, Cham, 2014).
  9. Barnes, S. A. et al. The Effects of Cariprazine and Aripiprazole on PCP-Induced Deficits on Attention Assessed in the 5-Choice Serial Reaction Time Task. Psychopharmacology (Berl). 235, 1403–1414 (2018).
  10. Duric, V. et al. Cariprazine exhibits anxiolytic and dopamine D3 receptor-dependent antidepressant effects in the chronic stress model. Int. J. Neuropsychopharmacol. 20, 788–796 (2017).
  11. Neill, J. C. et al. Effects of cariprazine, a novel antipsychotic, on cognitive deficit and negative symptoms in a rodent model of schizophrenia symptomatology. Eur. Neuropsychopharmacol. 26, 3–14 (2016).
  12. Papp, M. et al. Attenuation of anhedonia by cariprazine in the chronic mild stress model of depression. Behav. Pharmacol. 25, 567–574 (2014).
  13. Watson, D. J. G. et al. The dopamine D 3 -preferring D 2 /D 3 dopamine receptor partial agonist, cariprazine, reverses behavioural changes in a rat neurodevelopmental model for schizophrenia. Eur. Neuropsychopharmacol. 26, 208–224 (2016).
  14. Zimnisky, R. et al. Cariprazine, a dopamine D3 receptor-preferring partial agonist, blocks phencyclidine-induced impairments of working memory, attention set-shifting, and recognition memory in the mouse. Psychopharmacology (Berl). 226, 91–100 (2013).
  15. Girgis, R. R. et al. Preferential binding to dopamine D3 over D2 receptors by cariprazine in patients with schizophrenia using PET with the D3 D2 receptor ligand [11C]-(+)-PHNO. Psychopharmacology (Berl). 233, 3503–3512 (2016).
  16. Lieberman, J. A. Dopamine partial agonists: A new class of antipsychotic. CNS Drugs 18, 251–267 (2004).
  17. Nasrallah, H. A. et al. The safety and tolerability of cariprazine in long-term treatment of schizophrenia: A post hoc pooled analysis. BMC Psychiatry (2017) doi:10.1186/s12888-017-1459-z.
  18. Howes, O., McCutcheon, R. & Stone, J. Glutamate and dopamine in schizophrenia: An update for the 21st century. J. Psychopharmacol. 29, 97–115 (2015).
  19. Kehr, J. et al. Effects of cariprazine on extracellular levels of glutamate, GABA, dopamine, noradrenaline and serotonin in the medial prefrontal cortex in the rat phencyclidine model of schizophrenia studied by microdialysis and simultaneous recordings of locomotor acti. Psychopharmacology (Berl). 235, 1593–1607 (2018).
  20. Gobert, A. et al. Functional correlates of dopamine D3 receptor activation in the rat in vivo and their modulation by the selective antagonist, (+)-S 14297: II. Both D2 and ‘silent’ D3 autoreceptors control synthesis and release in mesolimbic, mesocortical and nigrostriata. J. Pharmacol. Exp. Ther. 275, 899–913 (1995).
  21. Millan, M. J. et al. S18616, a highly potent spiroimidazoline agonist at α2-adrenoceptors: II. Influence on monoaminergic transmission, motor function, and anxiety in comparison with dexmedetomidine and clonidine. J. Pharmacol. Exp. Ther. 295, 1206–1222 (2000).
  22. Reavill, C. et al. Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D 3 receptor antagonist, SB-277011-A. J. Pharmacol. Exp. Ther. 294, 1154–1165 (2000).
  23. Delcourte, S. et al. The novel atypical antipsychotic cariprazine demonstrates dopamine D2 receptor-dependent partial agonist actions on rat mesencephalic dopamine neuronal activity. CNS Neurosci. Ther. 24, 1129–1139 (2018).
  24. Etievant, A., Bétry, C., Arnt, J. & Haddjeri, N. Bifeprunox and aripiprazole suppress in vivo VTA dopaminergic neuronal activity via D2 and not D3 dopamine autoreceptor activation. Neurosci. Lett. 460, 82–86 (2009).
  25. Koeltzow, T. E. et al. Alterations in dopamine release but not dopamine autoreceptor function in dopamine D3 receptor mutant mice. J. Neurosci. 18, 2231–2238 (1998).
  26. Tepper, J. M., Sun, B. C., Martin, L. P. & Creese, L. Functional roles of dopamine D2 and D3 autoreceptors on nigrostriatal neurons analyzed by antisense knockdown in vivo. J. Neurosci. 17, 2519–2530 (1997).
  27. Courtney, N. A., Mamaligas, A. A. & Ford, C. P. Species differences in somatodendritic dopamine transmission determine D2 autoreceptor-mediated inhibition of ventral tegmental area neuron firing. J. Neurosci. 32, 13520–13528 (2012).
  28. Bouthenet, M. L. et al. Localization of dopamine D3 receptor mRNA in the rat brain using in situ hybridization histochemistry: comparison with dopamine D2 receptor mRNA. Brain Res. 564, 203–219 (1991).
  29. Gurevich, E. V. & Joyce, J. N. Distribution of dopamine D3 receptor expressing neurons in the human forebrain comparison with D2 receptor expressing neurons. Neuropsychopharmacology 20, 60–80 (1999).
  30. Loiseau, F. & Millan, M. J. Blockade of dopamine D3 receptors in frontal cortex, but not in sub-cortical structures, enhances social recognition in rats: Similar actions of D1 receptor agonists, but not of D2 antagonists. Eur. Neuropsychopharmacol. 19, 23–33 (2009).
  31. Watson, D. J. G. et al. Selective blockade of dopamine D 3 receptors enhances while D 2 receptor antagonism impairs social novelty discrimination and novel object recognition in rats: A key role for the prefrontal cortex. Neuropsychopharmacology 37, 770–786 (2012).
  32. Clarkson, R. L., Liptak, A. T., Gee, S. M., Sohal, V. S. & Bender, K. J. D3 receptors regulate excitability in a unique class of prefrontal pyramidal cells. J. Neurosci. 37, 5846–5860 (2017).
  33. Yang, S. et al. β-Arrestin-Dependent Dopaminergic Regulation of Calcium Channel Activity in the Axon Initial Segment. Cell Rep. 16, 1518–1526 (2016).
  34. Nakamura, T. et al. Clinical pharmacology study of cariprazine (MP-214) in patients with schizophrenia (12-week treatment). Drug Des. Devel. Ther. 10, 327–338 (2016).

CNS Spectrums

Mechanism of action of cariprazine.
Stahl SM.
CNS Spectrums 2016; 21, 123–127.
„Cu toate acestea, afinitățile reduse ale antipsihoticelor curente pentru receptorul D3 comparativ cu afinitatea foarte ridicată a dopaminei în sine pentru receptorii D3 înseamnă că în creierul viu, receptorul D3 nu este blocat de niciun alt antipsihotic în afară de cariprazină, datorită prezenței dopaminei3-5. Mai exact, deoarece cariprazina este unică printre antipsihotice datorită faptului că are o putere mai mare pentru receptorul D3 decât dopamina (Figura 3),3-5 efectul net al administrării cariprazinei este blocada receptorului D3.”
Share
Login to Unlock

[dc-hide-content]Admdinistrarea de Cariprazina ÎN SC…[/dc-hide-content]PRODUSUL NOSTRU ÎN SCHIZOFRENIA ACU…

[dc-hide-content]După ce se stabilește diagnosticul de schizofrenie, clinicienii, pacienții și familiile trebuie să ia anumite decizii importante privind tratamentul. Deși, inst[/dc-hide-content]După ce se stabilește diagnosticul de schizofrenie, clinicienii, pacienții și familiile trebuie să ia anumite decizii importante privind tratamentul. Deși, inst

continuă…
Login to Unlock

[dc-hide-content]REAGILA ȘI FUNCȚIONAREA ZILNICĂ[/dc-hide-content]PRODUSUL NOSTRU ȘI FUNCȚIONAREA ZIL…

[dc-hide-content](COD: 300020/R10. Submitted to AIFA 16/04/2020) Ameliorarea simptomelor negative trebuie însoțită de funcționarea îmbunătățită a pacientului, pentru ca schimbar[/dc-hide-content]Ameliorarea simptomelor negative trebuie însoțită de funcționarea îmbunătățită a pacientului, pentru ca schimbarea să fie considerată relevantă clinic la pacien

continuă…
Close
Acum părăsiți site-ul și veți fi redirecționat către un site extern.
Accept
Refuz
Se afișează 0 rezultate.
Conectați-vă pentru a vedea încă 0 rezultat(e).