După ce se stabilește diagnosticul de schizofrenie, clinicienii, pacienții și familiile trebuie să ia anumite decizii importante privind tratamentul. Deși, instinctiv, putem afirma că simptomele se vor îmbunătăți doar dacă pacienții își iau medicamentele conform prescripției, procentajul de pacienți care nu respectă regimul antipsihotic în schizofrenie este ridicat (20% până la 56%)^4,5. Pentru a crește șansele de succes, un pacient are nevoie de un tratament care și-a dovedit eficiența, siguranța și tolerabilitatea, precum și de un plan de administrare convenabil. Răspunsul, tolerabilitatea și administrarea convenabilă pot îmbunătăți acceptabilitatea unui medicament, care, la rândul său, poate ajuta un pacient să respecte programul de tratament⁶ și să îmbunătățească oportunitatea de recuperare.

Avantajele inițierii tratamentului cu cariprazină includ eficacitatea cu spectru larg pe termen scurt și lung⁷ asupra simptomelor negative⁸, administrarea fiind o dată pe zi, cu sau fără alimente¹.  În plus, conform unor studii clinice, cariprazina prezintă un profil cardiometabolic bun și incidențe scăzute de creștere în greutate și sedare, comparativ cu unele antipsihotice. ^22,23 Dozarea convenabilă o dată pe zi, cu sau fără alimente¹. Din acest motiv, cariprazina reprezintă o opțiune bună de tratament pentru tratarea simptomelor de schizofrenie.

Dovezile privind eficacitatea cariprazinei în exacerbările acute de schizofrenie provin de la 3 studii clinice pozitive pe pacienți adulți^11-13. Fiecare studiu a constat dintr-o perioadă de eliminare (până la 1 săptămână), 6 săptămâni de tratament dublu-orb și o perioadă de urmărire a siguranței de 2 săptămâni; dozele fixe (studiu 1: 1,5 mg și 3 mg cariprazină; studiu 2: 3 mg și 6 mg cariprazină) și fixe/ flexibile (1 studiu: 3-6 mg și 6-9 mg) au fost evaluate în toate studiile, deși doza maximă admisă de cariprazină este de 6 mg/zi¹. Criteriul principal final de evaluare din fiecare studiu a fost modificarea față de valoarea inițială în săptămâna 6 a scorului total al Scalei Sindromului Pozitiv și Negativ (PANSS); criteriul secundar final de evaluare al fiecărui studiu a fost modificarea față de valoarea inițială în săptămâna 6 a scalei pentru Impresia Clinică Globală asupra Severității Bolii (CGI-S)^11-13.

În cele 3 studii pivot pe termen scurt, cariprazina și-a demonstrat eficacitatea comparativ cu placebo la pacienții adulți cu exacerbare acută a schizofreniei^11-13. Eficacitatea cariprazinei este comparabilă cu a altor antipsihotice, având în vedere tendința față de creșterea efectului placebo în ultimii ani⁹.

Studiul 1 a fost un studiu de fază 2b, multinațional, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo și activ, cu grup paralel, cu doză fixă, efectuat din iunie 2008 până în august 2009. Pacienții au fost randomizați (1:1:1:1:1) pentru a primi placebo cu administrare o dată pe zi (n=151), cariprazină 1,5 mg (n=145), cariprazină 3,0 mg (n=147), cariprazină 4,5 mg (n=148), sau risperidonă 4,0 mg (inclusă pentru a confirma sensibilitatea evaluării, n=141).

Diferența modificării față de valoarea inițială în săptămâna 6 a scorului total PANSS (eficacitate primară) și a scorului CGI-S (eficacitate secundară) a fost semnificativă statistic în favoarea tuturor dozelor de cariprazină (1,5 mg, 3 mg și 4,5 mg/zi) versus placebo.

Risperidona a fost, de asemenea, diferită statistic față de placebo la ambii parametri de eficacitate. Separarea față de placebo, care a avut loc la începutul desfășurării tratamentului pentru fiecare doză de cariprazină (săptămâna 1 pentru cariprazină de 3 mg și 4,5 mg, săptămâna 2 pentru cariprazină de 1,5 mg), a persistat până la finalul studiului. Deși s-a observat o îmbunătățire semnificativă față de placebo pentru cea mai mică doză de cariprazină (1,5 mg/zi) testată, s-au observat efecte mai puternice ale tratamentului la doze mai mari (3,0 mg/zi și 4,5 mg/zi).

Studiul 2 a fost un studiu de fază 3 multicentric, multinațional, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo și activ, cu grup paralel, cu doză fixă, efectuat din aprilie 2010 până în decembrie 2011. Pacienții au fost randomizați (1:1:1:1) pentru a primi placebo cu administrare o dată pe zi (n=153), cariprazină 3 mg (n=155), cariprazină 6 mg (n=157) sau aripiprazol 10 mg (inclus pentru a confirma sensibilitatea evaluării, n=152).

Diferența modificării față de valoarea inițială în săptămâna 6 a scorului total PANSS (eficacitate primară) și a CGI-S (eficacitate secundară) a fost semnificativă statistic în favoarea fiecărei doze de cariprazină versus placebo. Aripiprazol a fost, de asemenea, diferit statistic față de placebo la ambii parametri de eficacitate. Separarea semnificativă statistic față de placebo a fost atinsă în săptămâna 1 și săptămâna 3 în grupele de cariprazină 6 mg și respectiv 3 mg/zi și a fost menținută până la finalul studiului în ambele grupuri de doză.

Studiul 3 a fost un studiu de fază 3 multicentric, multinațional, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu grup paralel, cu doză fixă/flexibilă, efectuat din aprilie 2010 până în decembrie 2011. Pacienții au fost randomizați (1:1:1) pentru a primi tratament o dată pe zi cu cariprazină 3-6 mg (n=151), cariprazină 6-9 mg (n=148) sau placebo (n=147). Dozele de cariprazină au fost crescute treptat în primele 2 săptămâni ale studiului la 3 mg (grupul cu 3-6 mg/zi) sau 6 mg (grupul cu 6-9 mg/zi); în cazul unui răspuns neadecvat, doza de cariprazină a putut fi crescută treptat la o valoare maximă de 6 mg (grupul cu 3-6 mg/zi) sau 9 mg (grupul cu 6-9 mg/zi) începând cu finalul săptămânii 2. Doza a fost fixă de la finalul săptămânii 3 până în săptămâna 6.

Diferența modificării față de valoarea inițială în săptămâna 6 a scorului total PANSS (eficacitate primară) și CGI-S (eficacitate secundară) a fost semnificativă statistic în favoarea fiecărui grup cu cariprazină versus placebo. Separarea statistică față de placebo a fost detectată la începutul săptămânii 1 în grupul cu cariprazină 6-9 mg/zi și în săptămâna 2 în grupul cu 3-6 mg/zi; diferențele statistice au fost menținute până la finalul studiului în ambele grupuri de doze de cariprazină.

Comportamentele agresive în schizofrenie pot fi determinate de diverși factori, inclusiv abuzul de substanțe, nerespectarea tratamentului medicamentos, abuzul în copilărie, tulburări comportamentale și probleme economice¹⁴. Majoritatea pacienților cu schizofrenie nu sunt agresivi, dar sunt supuși unui risc crescut de a dezvolta comportamente ostile sau agresive^15,16.

Ostilitatea, caracterizată de iritabilitate, furie, resentimente sau agresiune, nu este același lucru cu comportamentul violent, dar există posibilitatea să evolueze în violență¹⁷. Comportamentele ostile și agresive sunt legate de povara mare a bolii în schizofrenie datorită volumului mare de internări, stigmat, implicarea în sistemul penal și vulnerabilitatea fizică, ca rezultat al bătăilor sau altercațiilor¹⁸.

Antipsihoticele atipice reprezintă o opțiune de tratament valoroasă pentru pacienții cu schizofrenie însoțită de ostilitate¹⁹.

O analiză post-hoc a datelor din 3 studii acute pozitive pentru cariprazină la pacienții cu exacerbări acute ale schizofreniei a fost efectuată pentru a evalua efectul cariprazinei (n=1024) versus placebo (n=442) la o măsurătoare a ostilității: grupele de doze au fost combinate (1,5-9 mg/zi) pentru analiza post-hoc³.

Ostilitatea a fost măsurată ca modificare medie față de valoarea inițială în săptămâna 6 la itemul ostilitate PANSS (P7), care evaluează expresiile verbale și non-verbale ale furiei și resentimentelor, inclusiv sarcasmul, comportamentul pasiv-agresiv, abuzul verbal și agresivitatea²⁰. Scorurile variază între 1 (fără ostilitate) și 7 (ostilitate extremă, inclusiv furie marcată, lipsă extremă de colaborare sau agresiune fizică)²⁰.

Modificarea medie față de valoarea inițială la itemul ostilitate PANSS a fost evaluată pentru populația de pacienți cumulată generală și în subgrupele de pacienți clasificați în funcție de nivelurile crescătoare de ostilitate inițială: minim severă (scor item ≥ 2: patologie suspectă/limita superioară a normalului); mediu severă (scor item ≥ 3: comunicare indirectă sau reținută a furiei, inclusiv sarcasmul, lipsa de respect, exprimări ostile, iritabilitate ocazională); sau moderat severă (scor item ≥ 4: atitudine ostilă fățișă, iritabilitate frecventă, exprimare directă a furiei sau a resentimentelor).

Pentru a testa efectul specific anti-ostilitate al cariprazinei, s-au efectuat analize separate pentru a se corecta posibilele efecte neclare ale modificării în cazul simptomelor pozitive sau al sedării³.

În populația cumulată totală, diferența în modificarea față de valoarea inițială în săptămâna 6 în analiza itemului ostilitate PANSS a fost semnificativă statistic în favoarea cariprazinei la fiecare punct de analiză din săptămâna 1 până în săptămâna 6. Analizele suplimentare care au fost ajustate pentru simptomele pozitive și sedare au demonstrat și că efectul cariprazinei asupra ostilității a fost parțial independent de ameliorarea simptomelor pozitive PANSS și independent de prezența sau absența sedării³.

În analiza subgrupului pentru ostilitate la vizita inițială, s-au observat diferențe semnificative statistic privind modificarea medie față de valoarea inițială în săptămâna 6 în favoarea cariprazinei versus placebo în fiecare dintre cohortele pentru ostilitate inițiale analizate. În săptămâna 6, nivelurile ridicate de ostilitate inițială au fost asociate cu o magnitudine superioară a modificării itemului ostilitate, cu cel mai mare efect observat la pacienții cu cariprazină cu ostilitate inițială ≥ 4³.

Această analiză post-hoc sugerează că cariprazina poate avea efecte specifice anti-ostilitate, independente de un efect antipsihotic general și de sedare, mai mare la pacienții cu niveluri ridicate de ostilitate inițială³. Cariprazina poate fi o opțiune bună de tratament pentru pacienții cu schizofrenie acută și comportament ostil.

COD: 300020/R07. Submitted to AIFA 16/04/2020