Antipsihoticele atipice trebuie să fie eficiente pe toată durata bolii pacienților cu schizofrenie. Când pacienții se confruntă cu o exacerbare acută a simptomelor psihotice în timpul recidivei, riscă efecte negative care le poate afecta integritatea creierului și rezultatele pe termen lung^4-6. Tratamentul antipsihotic profilactic continuu reduce riscul de recidivă cu aproximativ 70% la pacienții cu schizofrenie⁷, ilustrând de ce nerespectarea tratamentului medicamentos este considerată cel mai important factor asociat recidivei⁸. Lipsa administrării medicamentelor pe perioade scurte de 1 – 10 zile este asociată cu risc crescut de internare⁹, ceea ce sugerează că exacerbarea și recidiva pot apărea rapid fără activitate antipsihotică.

Tratamentul pe termen lung cu cariprazină a fost evaluat într-un studiu clinic privind prevenirea recidivei la pacienții cu schizofrenie^1,10. În acest studiu de fază 3, multinațional, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu grup paralel, cu doză flexibilă și fixă, pacienții cu simptome acute de schizofrenie au fost stabilizați în 20 de săptămâni de tratament deschis cu cariprazină de 3-9 mg/zi (deși doza aprobată final este între 1,5 și 6 mg/zi)^1,10.

Pacienții eligibili au fost randomizați (1:1) în grupurile placebo dublu-orb (n= 51) sau cariprazină (n= 51), unde au primit doze fixe de cariprazină de 3 mg sau 6 mg timp de până la 72 de săptămâni^1,10. Tratamentul dublu-orb a durat până la 72 de săptămâni și a fost încheiat pentru toți pacienții activi când ultimul pacient randomizat a finalizat 26 de săptămâni de tratament sau la încheierea precoce (inclusiv recidivă)¹.

Referință: Durgam, S. et al. Long-term cariprazine treatment for the prevention of relapse in patients with schizophrenia: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Schizophr. Res. 176, 264–271 (2016)¹ (Elaborare grafică a datelor din text)

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost perioada până la recidivă în timpul tratamentului dublu-orb. Recidiva a fost definită ca îndeplinind oricare dintre următoarele criterii clinice sau ale scalei de evaluare¹:

CGI-S = Scala impresiei clinice globale
PANSS = Scala sindromului pozitiv și negativ.

În timpul tratamentului dublu-orb, timpul până la recidivă a fost semnificativ mai lung cu cariprazină decât cu placebo (IR = 0,45 [interval de încredere 95%, 0,28–0,73], P=0,001)¹. Doar 24,8% dintre pacienții tratați cu cariprazină, comparativ cu 47,5% dintre pacienții tratați cu placebo au îndeplinit criteriile de recidivă¹, rezultând un număr care are nevoie de tratament egal cu (NNT) 5³. Tratamentul cu doze de cariprazină în acest interval (mai exact, 3 – 6 mg/zi) a fost asociat și cu o întârziere semnificativă până la recidivă, comparativ cu grupul placebo corespondent (ex., participanții care au fost stabilizați cu cariprazină 3 – 6 mg/zi în timpul fazei deschise; P=0,026, IR [IÎ 95%]=0,49 [0,25, 0,93])³.

Referință: Adaptat după Correll, C. U., Jain, R. & Meyers, J. E. Relația dintre momentul recidivei și nivelurile de medicament din plasmă în urma întreruperii tratamentului cu cariprazină la pacienții cu schizofrenie: comparație indirectă cu alte antipsihotice de a doua generație după întreruperea tratamentului. Neuropsychiatr. Dis Treat 15, 2537–2550 (2019)³

Remisia pe termen lung, ca prevenție a recidivei, este un obiectiv al tratamentului pe termen lung în cazul schizofreniei. Remisia susținută este un concept esențial al răspunsului la tratament care subliniază stabilitatea simptomelor pe perioade lungi de timp, pentru pacienții cu schizofrenie. Grupul de lucru pentru remisie în schizofrenie (RSWG) a dezvoltat criterii operaționale pentru remisie, care constau într-o componentă simptomatică și o componentă temporală. Componenta simptomatică necesită ca pacienții să aibă scoruri corespunzătoare unui nivel de severitate mediu sau mai bun (≤ 3) la 8 itemi individuali ai PANSS, în timp ce componenta temporară necesită ca aceste criterii simptomatice să fie îndeplinite pentru ≥ 6 luni consecutive. Important este că această definiție a remisiei folosește un prag absolut pentru severitatea simptomelor, nu un grad de îmbunătățire față de un scor inițial ².

Remisia simptomatică pentru analiză a fost definită drept scor ≤ 3 (mediu) la următorii 8 itemi PANSS: manierisme și postură (G5), conținut al gândirii bizar (G9), afect plat (N1), retragere socială (N4), lipsa spontaneității (N6), delir (P1), dezorganizare conceptuală (P2) și comportament halucinator (P3). Remisia susținută a inclus criteriile de remisie îndeplinite la vizita curentă și la toate vizitele anterioare dublu-orb sau pentru ≥ 6 luni consecutive. Pierderea remisiei a fost definită drept pacienți care nu au mai îndeplinit criteriile de remisie sau care au întrerupt din cauza recidivei².

În timpul tratamentului dublu-orb, timpul până la pierderea remisiei susținute a fost semnificativ mai lung (P = 0,0020) pentru cariprazină versus placebo (indice de risc = 0,51); 60,5% din pacienții tratați cu cariprazină și 34,9% din cei tratați cu placebo au susținut remisia până la vizita finală (risc relativ [RR] = 2,85< P = 0,0012; număr care are nevoie de tratament [NNT] = 4)². Aproape de două ori mai mulți pacienți tratați cu cariprazină (39,6%) față de cei tratați cu placebo (21,2%) au îndeplinit criteriile de remisie simptomatică la toate vizitele ≥ 6 luni consecutive imediat înainte/inclusiv vizita finală dublu-orb (RR= 2,44; P = 0,0057; NNT = 6)². Mai mulți pacienți tratați cu cariprazină (41,6%) decât cei tratați cu placebo (27,3%) au susținut remisia ≥ 6 luni consecutive (RR= 1,90; P = 0,0379; NNT = 7)².

Referință: Adaptat din Correll, C. U. et al. Long-term remission with cariprazine treatment in patients with schizophrenia: A post hoc analysis of a randomized, double-blind, placebo-controlled, relapse prevention trial. J. Clin. Psychiatry 80, 18m12495 (2019)².

Referință: Adaptat după Correll, C. U. et al. Long-term remission with cariprazine treatment in patients with schizophrenia: A post hoc analysis of a randomized, double-blind, placebo-controlled, relapse prevention trial. J. Clin. Psychiatry 80, 18m12495 (2019)².

Cariprazina și metaboliții săi activi au un timp de înjumătățire de 1 – 3 săptămâni, semnificativ mai lung decât orice alt agent antipsihotic oral (7 – 91 ore)^3,10. Pentru pacienții trecuți pe placebo după tratamentul de tip deschis cu cariprazină, doar 5% din pacienți au recidivat în primele 4 săptămâni de tratament dublu-orb în studiul de prevenire a recidivei cu cariprazină, comparativ cu 8% – 34% din pacienții din studiile de prevenire a recidivei cu alte antipsihotice atipice³.

În plus, curbele Kaplan-Meier pentru medicament și placebo s-au separat la 6 – 7 săptămâni după randomizarea pentru cariprazină, în timp ce separarea curbelor pentru alte antipsihotice atipice a avut loc mai devreme (1 – 4 săptămâni)³. Situația a fost similară și pentru doza recomandată de 3 – 6 mg/zi: timpul până la separarea curbelor pentru medicament și placebo a fost și mai lung (8,3 săptămâni) la acești pacienți³.

În mod colectiv, aceste rezultate sugerează că efectele tratamentului rezidual sunt prezente după întreruperea cariprazinei. Acest fapt are relevanță clinică, deoarece cariprazina rămâne la nivel terapeutic și continuă să aibă efecte, chiar dacă pacienții omit intermitent câteva doze de medicament³.

COD: 300020/R08. Submitted to AIFA 16/04/2020