Simptomele negative ale schizofreniei pot apărea ca simptome primare dacă fac parte din patopsihologia subiacentă a schizofreniei sau ca simptome secundare care sunt asociate cu sau generate de alți factori, cum ar fi simptomele pozitive, simptomele afective sau reacțiile adverse la medicamente⁵. Simptomele negative secundare răspund adeseori la tratamentul cauzei subiacente – de exemplu, simptomele negative asociate cu simptomele pozitive se pot ameliora mult datorită ameliorării simptomelor pozitive². Pe de altă parte, simptomele negative primare au fost în general considerate ca neresponsive la tratamentul cu antipsihotice sau alți agenți³.

Simptomele negative persistente și predominante au fost evaluate într-un studiu de fază 3b, multinațional, în întregime european, multicentric, randomizat, dublu-orb, cu referință activă, cu grup paralel, cu doză fixă/flexibilă, pe pacienți adulți stabili cu schizofrenie cu simptome negative predominante. Studiul a avut un design prospectiv, pentru a fi armonizat cu ghidurile EMA și FDA privind studiile care evaluează simptomele negative^6,7.

Risperidona, ca antipsihotic tipic cu eficacitate dovedită în schizofrenie, a fost controlul activ; doza țintă selectată pentru risperidonă a fost de 4 mg/zi pentru a corespunde cu doza zilnică obișnuită pentru pacienții cu schizofrenie stabilă și pentru a reduce la minimum declanșarea simptomelor extrapiramidale⁸. Risperidona a fost selectată dintre antipsihoticele de a doua generație pe baza următoarelor motive: în conformitate cu o metaanaliză amplă, patru antipsihotice (olanzapina, risperidona, amisulprid și clozapina) sunt mai eficiente decât antipsihoticele de primă generație în tratarea simptomelor negative, deși niciunul nu s-a dovedit superior față de celelalte trei⁹.

Prin urmare, alegerea oricăruia dintre aceste medicamente drept comparator activ pentru un studiu pe simptome negative ar fi putut fi o opțiune justificată. Varianta finală a fost risperidona, deoarece clozapina nu se utilizează drept tratament de primă linie¹⁰ și olanzapina ar fi putut anula caracterul orb al studiului datorită profilului de efect secundar (în special creșterea în greutate)¹¹. Amisulprid se folosește în două game de doză, în funcție de cazul în care trebuie controlate simptomele pozitive (doza țintă este 400 – 1200 mg/zi) sau simptomele negative (50 – 300 mg/zi)¹².

Deoarece obiectivul studiului a fost menținerea simptomelor pozitive stabile și ameliorarea simptomelor negative, selectarea dozei de amisulprid ar fi fost dificilă, în special deoarece acesta a fost un studiu cu doză fixă în care, în cazul unei recidive inevitabile, doza de amisulprid nu ar fi putut fi ajustată. Aspectele suplimentare au fost că amisulprid nu este disponibil în diferite țări europene și că are un profil de efect secundar diferit de cariprazină (incidență mai mare de sedare). Luând în calcul toate aceste aspecte, s-a luat decizia de a se folosi risperidona drept cel mai bun comparator posibil, știind că nu există variantă ideală.

Pentru a se asigura că ameliorările simptomelor negative nu au fost secundare ameliorărilor altor categorii de simptome, pacienții cu simptome pozitive, simptome depresive moderate sau severe sau parkinsonism relevant clinic au fost excluși. S-au aplicat criterii de includere și excludere suplimentare pentru a se asigura că modificarea simptomelor negative a fost reală și nu rezultatul modificării altor simptome, care pot afecta simptomele negative³.

Au existat 3 perioade de studiu: o perioadă inițială prospectivă de 4 săptămâni, o perioadă de tratament în 2 părți, respectiv 26 de săptămâni randomizat (1:1) dublu-orb (modificare încrucișată a dozei de 2 săptămâni unde tratamentul randomizat a fost crescut până la doza țintă și s-a retras antipsihoticul anterior și o menținere de 24 de săptămâni a dozei țintă) și o perioadă de urmărire a siguranței de 2 săptămâni. Pentru tratamentul dublu-orb, pacienții au primit dozele țintă de cariprazină de 4,5 mg/zi (n=227) sau de risperidonă de 4,0 mg/zi (n=229)³.

* S-au ales dozele fixe acceptate de cariprazină: 3 mg, 4,5 mg sau 6 mg pe zi
# Creștere treptată a dozei de la 1,5 mg la 4,5 mg pe zi și scăderea treptată a AP anterior în cele 2 săptămâni
^ Creștere treptată a dozei de la 2 mg la 4 mg pe zi și scăderea treptată a AP anterior în cele 2 săptămâni.
 
Referință: Németh, G. et al. Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizophrenia: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 389, 1103–1113 (2017)³ (Elaborare grafică a datelor din text)

Obiectivul principal a fost modificarea față de valoarea inițială până în săptămâna 26 a scorului factorului PANSS pentru simptome negative (PANSS-FSNS)¹³; un scor ridicat indică o severitate mai mare. Acesta este un scor modificat comparativ cu o subscală negativă a PANSS (excluzând 2 itemi cognitivi ai subscalei negative și incluzând 2 itemi din psihopatologia generală, relevanți pentru simptomele negative)³.

Referințe: Marder, S. R., Davis, J. M. & Chouinard, G. The effects of risperidone on the five dimensions of schizophrenia derived by factor analysis: Combined results of the North American trials. J. Clin. Psychiatry 58, 538–546 (1997) (13); Kay, S. R., Fiszbein, A. & Opler, L. A. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophr. Bull. 13, 261–276 (1987)¹⁴ (Elaborare grafică a datelor din text)

Abaterea mediei pătratice minime față de valoarea inițială în săptămâna 26 a PANSS-FSNS a fost semnificativă statistic în favoarea cariprazinei (-8,90) versus risperidonă (-7,44); o separare semnificativă statistic între tratamente a început în săptămâna 14 și a continuat până la finalul studiului²⁵. Abaterea mediei pătratice minime (LSMD) a fost -1,46 (IÎ 95%, -2,39,-0,53; P=0,0022; dimensiune efect=0,31)³.

Referință: Adaptat după Németh, G. et al. Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizophrenia: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 389, 1103–1113 (2017)³.

Răspunsul (scădere ≥ 20% a PANSS-FSNS până în săptămâna 26) a fost obținut de un număr semnificativ mai mare de pacienți tratați cu cariprazină (69%) decât cei tratați cu risperidonă (58%) (risc relativ=2,08; P=0,0022); numărul care are nevoie de tratament (NNT) a fost 9³. În analizele post-hoc, răspunsul a fost evaluat și folosind un criteriu de răspuns mai stringent (scădere ≥ 30% a PANSS-FSNS până în săptămâna 26). Din nou, rata de răspuns a fost semnificativ mai mare pentru pacienții tratați cu cariprazină (50%) decât cei tratați cu risperidonă (36%) (P=0,0033), cu un NNT de 8³. Aceste rate de răspuns PANSS-FSNS pentru cariprazină comparativ cu risperidonă a susținut semnificația clinică a efectului tratamentului cu cariprazină în acest studiu³.

Referință: Németh, G. et al. Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizophrenia: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 389, 1103–1113 (2017)³ (Elaborare grafică a datelor din text)

Este important de remarcat că modificarea minimă sau absentă, pentru cariprazină și risperidonă a simptomelor pozitive, simptomelor depresive și a simptomelor disfuncției motorii a arătat că modificările simptomelor negative au fost efecte directe ale tratamentului cu cariprazină și că nu au fost secundare ameliorării altor categorii de simptome³.

Caracterul eterogen al simptomelor negative sugerează că pot exista diferite mecanisme patofiziologice subiacente și diferite rezultate psihopatologice^15,16. Înțelegerea modului de acțiune al cariprazinei asupra întregii game de simptome negative clarifică eficiența generală a acesteia²⁶.

Modificările itemilor de simptome negative individuale, așa cum se măsoară cu PANSS și factorii pe bază ai PANSS au fost investigate în analizele ad-hoc⁴. Diferența privind modificarea medie față de valoarea inițială a fost semnificativă statistic în favoarea cariprazinei față de risperidonă la majoritatea itemilor din subscala simptomelor negative PANSS, precum și pe întreaga subscală în sine⁴.

Trebuie remarcat faptul că diferențele privind modificarea medie a unora dintre itemii care evaluează simptomele negative cheie au fost semnificative statistic în favoarea cariprazinei: afect plat, avoliție (măsurată de N2, retragerea emoțională), asocialitatea (măsurată de N3, relaționare slabă și N4, retragere socială pasivă/apatică)⁴. Deși nu există niciun item pentru anhedonie pe subscala simptomelor negative, ameliorarea cu cariprazină poate fi dedusă din modificarea mai mare a itemilor de tipul N2 și N4, care sugerează că pacienții prezintă o lipsă de interes și mai puțină implicare socială⁴.

Este interesant faptul că nu s-a observat nicio diferență semnificativă între grupuri la raționamentul stereotip, dar acest item nu mai este considerat simptom negativ, în conformitate cu analiza factorului simptom negativ⁴.

Referință: Adaptat după Fleischhacker, W. et al. The efficacy of cariprazine in negative symptoms of schizophrenia: Post hoc analyses of PANSS individual items and PANSS-derived factors. Eur. Psychiatry 58, 1–9 (2019)⁴.

Structura simptomelor negative este multidimensională, cu dovezi care sprijină în general modelele care constau din 2 până la 5 factori¹⁷. Cele mai stabile și replicate modele au 2 factori grupați în subdomenii care pot fi asociate, dar distincte: expresie diminuată (afect plat și alogie) și avoliție/apatie (avoliție, asocialitate, anhedonie). Datele din studiul pe simptome negative care a evaluat cariprazina versus risperidona au fost evaluate în mai multe modele cu factori derivați din PANSS1^3,18-23. La toate modelele cu factori, îmbunătățirea semnificativă statistic a fost demonstrată pentru cariprazină versus risperidonă⁴.

Referință: Adaptat după Fleischhacker, W. et al. The efficacy of cariprazine in negative symptoms of schizophrenia: Post hoc analyses of PANSS individual items and PANSS-derived factors. Eur. Psychiatry 58, 1–9 (2019)⁴.

După zeci de ani de cercetare și investigații, un antipsihotic atipic în monoterapie și-a dovedit eficacitatea față de un alt antipsihotic reprezentativ, atipic, în tratarea simptomelor negative ale schizofreniei³. Cariprazina este eficientă împotriva simptomelor negative ale schizofreniei – un aspect comun și invalidant al unei boli cronice și neuropsihice severe²⁵.

Până în prezent, simptomele negative au fost rezistente la tratament, reprezentând o nevoie medicală nesatisfăcută pentru pacienții cu schizofrenie. Deoarece nu toți pacienții răspund la oricare medicament, sunt necesare în continuare mai multe opțiuni de tratament, dar pacienții care au prezentat ameliorarea simptomelor pozitive dar au continuat să prezinte simptome negative invalidante în timp ce li se administra alt antipsihotic decât cariprazina, ar putea avea beneficii în urma tratamentului cu cariprazină³. Din acest motiv, într-o publicație recentă, cariprazina a fost sugerată ca prim pas în algoritmul tratamentului simptomelor negative²⁴.

COD: 300020/R09. Submitted to AIFA 16/04/2020